HPV asociované cervikální léze

Vznik a vývoj infekce

Infekční virové partikule infikují prostřednictvím mikroinvazí mitoticky aktivní buňky bazální vrstvu epitelu. V případě infekce anogenitálního traktu se předpokládá přenos přímým kontaktem při sexuálním styku, nebo při přenosu z matky na dítě během porodu. V případě kožní infekce k přenosu dochází buďto přímo osobním kontaktem, autoinokulací nebo zprostředkovaně přenosem přes infikované povrchy, HPV DNA pozitivita byla detekována ve stěrech z povrchových ploch např. plaveckých bazénů nebo posiloven, v těchto případech je ovšem třeba vzít v úvahu, že pozitivní detekce HPV DNA neznamená nutně přítomnost nativních infekčních partikulí.

Infekce se dále vyvíjí různě v obou případech – jak v případě infekce povrchového epitelu vytvářejícího zralé keratinocyty, tak v případě epitelu slizničního, kde ke keratinizaci buněk nedochází. Zatímco v infikovaném epitelu, ve kterém dochází ke konečné diferenciaci buněk do stádia keratinocytů, zůstává virový genom v epizomální formě a postupně dochází k transkripci všech časných i pozdních genů a tvorbě a maturaci nových infekčních virových partikulí v diferencovaných keratinocytech, v epitelu slizničním nedochází k expresi L1 a L2 proteinu a tedy tvorbě virových partikulí, během vývoje léze dochází ovšem v pokročilém stádiu onemocnění k integraci papillomavirové DNA do buněčného genomu. K linearizaci dochází v oblasti genu E2, který kóduje virový transkripční faktor, ale zároveň může fungovat jako represor transkripce virových onkogenů E6, E7. Jeho inaktivace tedy může vést také k nekontrolované proliferaci buňky.

Některé práce ukazují, že papillomavirový genom se integruje do různých lokusů na různých chromozómech v místech, která obsahují vysoce transkribované geny. Možným vysvětlením je dekondenzace těchto oblastí, která umožňuje snazší integraci papillomavirové DNA.

V obou případech dochází k primární infekci bazální vrstvy epitelu a proniknutí virionu do buňky, mechanizmus vazebné interakce virus - buňka a průniku buněčnou stěnou byl v posledních letech intenzivně studován in vitro. O vazbě virového "attachment-proteinu" na buněčný receptor není dosud mnoho informací, jedná se patrně o polymorfní domény, jejichž vazba na buňku vyžaduje přítomnost disociovaných iontů v okolním prostředí k redukci rozdílné elektrostatické repulze obou vazebných míst. Předpokládá se, že v důsledku vazby na buňku dojde ve struktuře virionu k ireverzibilním změnám.

Více je v tomto případě známo o buněčných receptorech. Původní teorie vycházela ze zjištění, že na povrchu buněk dochází k interakci virové partikule s heparinem, ovšem tato reakce je nespecifická. Novější práce ukázaly, že interakce viru a hostitelské buňky se uskutečňuje prostřednictvím integrinů a vazba s heparinem má zřejmě pomocný charakter. Integriny jsou heterodimerní glykoproteiny exprimované v různé kombinaci subjednotek α a β na povrchu různých buněk s odlišnou intenzitou v různých stádiích normálního vývoje a v různých fázích maligního růstu. Na povrchu buněk bazální vrstvy vícevrstevnatého dlaždicového epitelu se exprimuje komplex α6β4, na podjednotku α6 se in vitro váže protein L1, β4 podjednotka je charakteristická cytoplazmatickou doménou dlouhou přibližně 1000 aminokyselin, která po vazbě komplementární molekuly na extracelulární část receptoru spouští regulační kaskády uvnitř buňky, které vedou k buněčné proliferaci. Stejně tak je ale známo, že některé typy papillomavirů infikují buňky, které tento integrinový komplex na svém povrchu neexprimují.

Typickým způsobem translokace virionu do buňky je penetrace buněčnou membránou.

V bazální části epitelu a ve stratum spinosum se z virového genomu exprimují časné geny (E6 a E7), které podporují růstovou aktivitu buněk, které dále diferencují. Rychlost replikace je závislá na dispozici infikované buňky, virový genom existuje obvykle v buňce ve stabilním počtu kopií. Diferenciace buněk posílí expresi transkripčních faktorů a následně virového proteinu E1 a E2. K transkripci virového genomu dochází až ve stratum granulosum a to již obvykle na úkor hostitelské buňky. Exprimují se proteiny pozdní fáze L1 a L2, na jejich přenosu jadernou membránou se podílí heterodimerní proteiny rodiny Kap importinů. V buňkách, které přecházejí do stadia terminální diferenciace se vytvářejí maturované virové partikule, které jsou schopné se po destrukci jádra z odumřelých keratinocytů uvolnit a infikovat další buňky. Recentní práce uvádějí, že při uvolňování viru z maturovaných keratinocytů hraje důležitou roli několik faktorů – produkty časných genů E2 nebo E7 mohou negativně regulovat transkripci locicrinu, majoritního proteinu keratinizované buněčné stěny, komplex proteinů proteinů E1ŮE4 nahrazuje proteiny SPRs rodiny (small proline rich proteins), na rozdíl od nich nemá sterické předpoklady k tvorbě mnohovazebných zesítěných struktur cytoskeletu, přítomnost HPV v diferencující se buňce zřejmě negativně ovlivňuje aktivitu transglutamináz(TGáz), které katalyzují vytváření izopeptidických vazeb v těchto strukturách. Výsledkem jsou anomálie ve struktuře korneocytů – tenčí a křehčí keratinizovaná vrstva, která umožňuje snadné uvolnění infekčních partikulí z buňky.

Ve slizničním epitelu se po infekci bazální vrstvy buněk exprimují proteiny časné fáze, které vedou k proliferaci epiteliálních buněk a v případě infekce HR typy papillomavirů také k onkogenní transformaci buňky a malignímu zvratu léze.

V tomto případě se nevytváří zralé infekční partikule a nebyl také dosud plně objasněn mechanismus infekce přenosem ze slizniční léze.

Reference:

  1. Fields. Virology (fourth edition). Lippincot Williams & Wilkins, 2001
  2. Gross GE, Barraso R (eds.). Human papilloma virus infection: a clinical atlas. Ullstein Mosby, 1997.
  3. Klimov E, Vinokourova S, Moisjak E, Rakhmanaliev E, Kobseva V, Laimonis L, Kisseljov F, Sulimova G. Human papilloma viruses and cervical tumours: mapping of integration sites and analysis of adjacent cellular sequences. BMC Cancer 2002; 2:24.
  4. Ngan HYS, Cheung ANY, Liu SS, Liu KL, Tsao SW. Telomerase assay and HPV 16/18 Typing as adjunct to conventional cytological cervical cancer screening. Tumor biology 2002; 23: 87-92.
  5. Sashiyama H, Shino Y, Sakao S, Shimada H, Kobayashi S, Ochiai T, Shirasawa H. Alteration of integrin expression relates to malignant progression of human papillomavirus-immortalized esophageal keratinocytes. Cancer letters 2002; 177: 21-28.
  6. Sterling JC, Tyring SK. Human papillomaviruses - clinical and scientific advances. Arnold, 2001
  7. Syrjänen K, Syrjänen S.: Papillomavirus infection in Human Pathology. John Wiley&Sons,LTD, England, 2000.
HPV asociované cervikální léze
HPV asociované cervikální léze
Mapa webu